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近日，恒瑞源正創(chuàng)新藥多抗原自體免疫細(xì)胞注射液（MASCT-I）聯(lián)合阿帕替尼（艾坦®）和卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）治療晚期骨、軟組織肉瘤的I期研究結(jié)果發(fā)表于《BMC Medicine》（IF：9.3）[1]，該研究由上海市第六人民醫(yī)院發(fā)起，主要研究者為姚陽、胡海燕教授。研究結(jié)果顯示，MASCT-I聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療不可切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性骨、軟組織肉瘤患者具有可接受的安全性和有前景的治療療效。
研究背景
肉瘤是間葉組織來源的一類具有很強(qiáng)侵襲性和鮮明異質(zhì)性的實(shí)體惡性腫瘤，根據(jù)發(fā)生部位不同，可以被分為軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS，>50種亞型）和骨肉瘤[2]。盡管其起源、組織學(xué)和遺傳標(biāo)志物不同，但其預(yù)后都較差。近年來，肉瘤的分子特征研究和治療方面取得了不少進(jìn)展，然而姑息性化療對(duì)其療效欠佳，一旦化療失敗，患者生存期一般不超過一年[3]。
MASCT-I是由恒瑞源正研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類治療用生物制品（細(xì)胞治療產(chǎn)品）。其活性成份包括負(fù)載多種腫瘤相關(guān)抗原的成熟自體樹突狀細(xì)胞（簡稱“DC細(xì)胞”）和上述DC細(xì)胞活化擴(kuò)增的自體效應(yīng)T淋巴細(xì)胞（簡稱“T細(xì)胞”）。
恒瑞醫(yī)藥的注射用卡瑞利珠單抗為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已于2019年5月29日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。甲磺酸阿帕替尼片是恒瑞醫(yī)藥的小分子抗血管生成靶向藥物，高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。2014年12月獲得國家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)上市。2023年1月，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”） 肝癌一線治療適應(yīng)癥美國申報(bào)上市獲FDA受理，該研究主論文全文在線發(fā)表于國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。
雙艾聯(lián)合療法在晚期骨肉瘤患者中也做了探索。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂的II期臨床試驗(yàn)研究評(píng)估了甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療化療難治性晚期骨肉瘤患者安全性和有效性。研究結(jié)果表明，兩藥聯(lián)合治療相比阿帕替尼單藥PFS延長，安全性可管理[4]。
本研究探索MASCT-I與甲磺酸阿帕替尼片和/或注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)用對(duì)晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的骨、軟組織肉瘤的療效，并同時(shí)觀察免疫響應(yīng)和安全性。
研究設(shè)計(jì)
本研究是一項(xiàng)單中心、部分隨機(jī)、開放的臨床研究，主要入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)不可切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期骨、軟組織肉瘤患者。一線或多線治療后出現(xiàn)影像學(xué)評(píng)估進(jìn)展（RECIST1.1）者。排除既往1年內(nèi)曾接受過MASCT或其它的細(xì)胞免疫治療患者。
納入本研究的受試者，接受MASCT-I（給藥方式Ⅰ或Ⅱ） 注射用卡瑞利珠單抗 250 mg/375 mg甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)用治療。主要終點(diǎn)是評(píng)估試驗(yàn)期間所有不良事件和嚴(yán)重不良事件。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無疾病進(jìn)展（PFS）、總生存（OS）和免疫應(yīng)答。
研究結(jié)果
從2019年10月30日到2021年8月12日期間，共有20例患者入組。其中1例中途退出，19例受試者隨機(jī)進(jìn)入MASCT-I給藥方式Ⅰ組（n=9）和MASCT-I給藥方式Ⅱ組（n=10）。截止2022年4月14日，中位隨訪時(shí)間為10.3個(gè)月（3.8–26.7）。
19例患者中，11例（57.9%）發(fā)生3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件。無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。給藥方式Ⅱ組與給藥方式Ⅰ組相比，具有相似的ORR（30.0% vs 33.3%）, 但DCR更高（90.0% vs 44.4%），以及更長的PFS（7.7月 vs 4.0月）。13例軟組織肉瘤患者，ORR為30.8%，DCR 為76.9%，中位PFS為12.9月；6例骨肉瘤，ORR為33.3%，DCR為50.0%，中位PFS為5.7月。
圖1 MASCT-I給藥方式Ⅰ組和給藥方式Ⅱ組最佳反應(yīng)
圖2骨、軟組織肉瘤患者PFS
研究結(jié)論
MASCT-I聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療不可切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性骨、軟組織肉瘤患者具有可接受的安全性和有前景的治療療效，為晚期骨、軟組織肉瘤患者帶來新的治療選擇。
參考文獻(xiàn)
[1] Yan Zhou, Mei Li, Bing Zhang, et al. A pilot study of multi-antigen stimulated cell therapy-I plus camrelizumab and apatinib in patients with advanced bone and soft-tissue sarcomas.
[2] WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours:WHO Classification of Tumours[M]. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer Publications, 2020
[3] BlayJY, van GlabbekeM, VerweijJ, et al. Advanced soft-tissue sarcoma: a disease that is potentially curable for a subset of patients treated with chemotherapy.
[4] Lu Xie, Jie Xu, Xin Sun, et al. Apatinib plus camrelizumab (anti-PD1 therapy, SHR-1210) for advanced osteosarcoma (APFAO) progressing after chemotherapy: a single-arm, open-label, phase 2 trial.
聲明：
1、本新聞旨在分享研發(fā)前沿咨詢，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士基于學(xué)術(shù)目的的參閱，非廣告用途。
2、恒瑞源正不對(duì)任何產(chǎn)品和/或適應(yīng)癥作推薦。
3、本文涉及的信息僅供參考，請(qǐng)遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作出的任何與治療有關(guān)的決定應(yīng)根據(jù)患者的具體情況并遵照藥品說明書。
關(guān)于MASCT-I
MASCT-I是由恒瑞源正研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類治療用生物制品（細(xì)胞治療產(chǎn)品），其活性成份包括負(fù)載多種腫瘤相關(guān)抗原的成熟自體樹突狀細(xì)胞（簡稱“DC細(xì)胞”）和上述DC細(xì)胞活化擴(kuò)增的自體效應(yīng)T淋巴細(xì)胞（簡稱“T細(xì)胞”）。在臨床使用中通過二者序貫治療清除腫瘤。其中，DC細(xì)胞來源于腫瘤患者外周血分離的單核細(xì)胞，在體外加載了多種腫瘤相關(guān)抗原后，將抗原表位肽通過MHC I/II類分子呈遞到DC細(xì)胞表面。這些多抗原負(fù)載的DC細(xì)胞經(jīng)皮下注射后，在患者淋巴組織中將抗原表位遞呈給體內(nèi)的CD8 和CD4 T細(xì)胞，使其活化為具有抗腫瘤作用的效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而通過細(xì)胞毒作用清除腫瘤。此外，一部分多抗原負(fù)載的DC細(xì)胞還與患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）進(jìn)一步共培養(yǎng)，活化擴(kuò)增PBMCs中的腫瘤特異性T細(xì)胞，從而在體外獲得大量具有抗腫瘤作用的效應(yīng)T細(xì)胞。這部分效應(yīng)T細(xì)胞靜脈回輸至患者體內(nèi)，通過血循環(huán)進(jìn)入腫瘤組織，從而進(jìn)一步發(fā)揮腫瘤殺傷作用。
關(guān)于恒瑞源正
恒瑞源正（上海）生物科技有限公司（以下簡稱“恒瑞源正”或“公司”）由江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)及深圳源正細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)有限公司于2015年在上海創(chuàng)立，是一家國內(nèi)前列、國際同步專注實(shí)體瘤細(xì)胞治療的生物科技企業(yè)。
公司針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者開發(fā)了MASCT、TCR-T、TCR大分子等多個(gè)產(chǎn)品管線，其中MASCT管線為全球首個(gè)獲臨床批準(zhǔn)的針對(duì)實(shí)體瘤的多靶點(diǎn)自體細(xì)胞治療產(chǎn)品，已進(jìn)入臨床二期；TCR-T管線通過公司自主研發(fā)的ReGET平臺(tái)積累了大量基于亞洲人群HLA分型的TCR數(shù)據(jù)，解決了TCR產(chǎn)品總是基于歐美人群HLA分型的“卡脖子”問題，治療宮頸癌的TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品HRYZ-T101已經(jīng)獲得臨床批件；公司在抗原設(shè)計(jì)、負(fù)載、篩選及預(yù)測方面擁有多項(xiàng)核心專利，有望在晚期實(shí)體瘤治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大突破。
“恒心致志，瑞頤人生；源自創(chuàng)新，正興偉業(yè)”是公司一致秉持的理念；百舸爭流，奮楫者先，恒瑞源正有志于成為實(shí)體瘤免疫細(xì)胞治療藥物技術(shù)的領(lǐng)軍者，勇于創(chuàng)新，開拓進(jìn)取，不斷實(shí)現(xiàn)企業(yè)發(fā)展的新跨越和新突破。
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